Osadnictwo na terenie gminy rozwijało się już w epoce neolitu (4500 do 1700 lat przed n.e.). Świadczą o tym odkrycia archeologiczne w postaci osa, cmentarzysk, kurhanów i grodzisk. We wczesnym średniowieczu w rejonie Dorohuska, Berdyszcza i Świerż istniały przeprawy przez Bug prowadzące na Wołyń. Przebiegał tędy ważny w tym czasie trakt handlowy z Mazowsza przez Chełm, Dorohusk na wschód.

Na przełomie VII i VIII w. tereny te wchodziły w skład państwa związkowego Lędzian sandomierskich tworząc system obronnych grodów zwanych Grodami Czerwieńskimi. W IX w. ziemie Lędzian były lennem państwa Wielkomorawskiego a po jego upadku Czech. Około roku 948 weszły w skład państwa Polan.

W 981 r książe kijowski Włodzimierz Światosławowicz zajął Grody Czerwieńskie i przyłączył do Rusi. W czasie wyprawy kijowskiej w 1018 r. odzyskuje je dla Polski Bolesław Chrobry ale już za panowania Mieszka II ziemie te ponownie stają się częścią Rusi Kijowskiej. Od tego czasu tereny te wielokrotnie stają się własnością państwa Polskiego bądź Rusi. Ten stan utrzymuje się aż do XIII w, kiedy w 1366 r. na stałe przyłączył je do Polski Kazimierz Wielki.

Z okresu zależności od Rusi Kijowskiej pochodzi pierwsza wzmianka historyczna o Dorohusku. Mówi ona, że w 1246 r. Daniel Romanowicz ze swym bratem Wasylką przyjmowali w grodzie Dorohusk obcych posłów. Joachim Lelewel podaje zaś, że w 1253 r. legat papieski Opizon koronował w Drohiczynie Chełmskim ( dawna nazwa Dorohuska) Daniela na króla Rusi.

Na początku XV w. Władysław Jagiełło nadał dobra dorohuskie Piotrowi Wołczkowi- Rekutowiczowi późniejszemu staroście chełmskiemu. Około roku 1443 na mocy przywileju wydanego przez Władysława Warneńczyka założył on miasto Świerże, ufundował tam kościół i spowodował ustanowienie parafii do której włączony został również Dorohusk.

Kolejnymi właścicielami tych terenów byli Spinkowie a następnie Orzechowscy herbu Rogala którzy wznieśli w Dorohusku zamek. Obecnie na miejscu zamku stoi późnobarokowy Pałac Suchodolskich. Suchodolscy byli kolejnymi, po Gołuchowskich, właścicielami Dorohuska. Maciej Suchodolski doprowadził do porządku zniszczone w czasie wojen kozackich i potopu szwedzkiego dobra, które wkrótce zaczęły przynosić dochody. Jego syn- Michał Małrycy Suchodolski- doprowadza majątek do rozkwitu. Nad Bugiem stanęła stocznia budująca komięgi służące do spławiania zboża i drewna do Gdańska. Staraniem właściciela król August III wydał 10 lipca 1750 roku przywilej lokacyjny na założenie miasta Dorohuska. Przywilej dawał miastu prawo odbywania 5 jarmarków rocznie i cotygodniowego targu w poniedziałki, oraz herb- orzeł w koronie z mieczem trzymanym w prawym szponie i pierścieniem w lewym.

Rozwój miasta był jednak ograniczany poprzez bliskie sąsiedztwo dwóch miasteczek- Świerż i Dubienki. Nie mniej jednak w 1753 r. stanął w Dorohusku kościół (od 1768 r. stał się kościołem parafialnym), w 1759 pałac Suchodolskich a w 1782 roku Komisja Edukacji Narodowej ustanowiła tu szkołę elementarną.

Dalszy rozwój Dorohuska zatrzymał się w okresie rozbiorów. 18 lipca 1792 roku wieś spłonęła podczas walki wojsk rosyjskich z korpusem księcia Józefa Poniatowskiego. Z tego okresu pochodzi mogiła 10 polskich żołnierzy pochowanych na "Górce" koło kościoła.

Do wybuchu I wojny światowej podupadłe dobra dorohuskie często zmieniały właścicieli . W 1915 r. od ostrzału artyleryjskiego silnie ucierpiał kościół w Dorohusku, zaś polityka okupacyjnych władz austriackich doprowadziła do zubożenia miejscowej ludności.

W 1918 roku mocno zdewastowane już dobra kupiła księżna Drucka- Lubecka.
Osada ucierpiała ponownie od ostrzału artylerii podczas wojny polsko- sowieckiej. Walki trwały tu od 5 sierpnia do 11 września 1920 roku. Na miejscowym cmentarzu pochowano 14 polskich żołnierzy.
Po zakończeniu działań wojennych do Dorohuska zaczęli napływać uchodźcy ze wschodu. W poaustriackich barakach szpitalnych utworzono dla nich punkt reemigracyjny, a w latach 1923-32 funkcjonowała tam filia szpitala chełmskiego.

W okresie od 1923 do 1932 roku nowa właścicielka dokonała parcelacji gruntów majątkowych oraz sprzedała pałac który w 1932 r. stał się ostatecznie własnością Zarządu Gminy Turka. Ulokowana w nim została szkoła powszechna. Odbudowę Dorohuska przerwał ponownie wybuch II wojny światowej. Już na początku września 1939 r. lotnictwo niemieckie zbombardowało mosty na Bugu oraz stację kolejową. 25 września do Dorohuska wkroczyły wojska radzieckie. Rozpoczęły się aresztowania i grabież mienia.

8 października wojska radzieckie wycofały się za Bug ustępując miejsca okupantom niemieckim. Nastąpiła kolejna fala prześladowań. W 1940 r. Niemcy założyli w Dorohusku obóz pracy w którym więziono 300 Żydów wykorzystywanych do prac melioracyjnych. Po roku obóz został zlikwidowany a więźniów wywieziono najprawdopodobniej do Sobiboru.

Od początku okupacji działały tu organizacje konspiracyjne- AK i BCh, prowadzono tajne nauczanie.
Od wiosny 1944 r. zaczęli budować sieć umocnień na linii Bugu zmuszając do prac miejscową ludność. 22 lipca wojska radzieckie utworzyły przyczółek na lewym brzegu rzeki pomiędzy Husynnem a Dorohuskiem i następnego dnia posunęły się w głąb na odległość kilkunastu kilometrów.

Radość z wyzwolenia nie trwała długo. Wkrótce nastąpiły masowe aresztowania byłych żołnierzy Armii Krajowej i Batalionów Chłopskich. Zagrożeni aresztowaniami ludzie zaczęli chronić się do lasów i ponownie chwycili za broń.

Sytuacja ustabilizowała się dopiero na początku lat 50.
W 1952 roku do Dorohuska przeniesiono Urząd Gminy z Turki a osada zaczęła się rozwijać. Szczególnie szybki rozwój rozpoczął się po otworzeniu w 1990 r. drogowego przejścia granicznego w Beredyszczu.